1921年，圣埃克苏佩里决定加入空军，在这年的4月被派往斯特拉斯堡受训，并于第二年获得飞行员执照。但在未婚妻，豪门之女路易丝・德・维尔莫兰（Louise Leveq
1926年，圣埃克苏佩里重新作为一名飞行员，成为国际航邮线路的开拓者之一。他参与了开辟从法国南部的图卢兹到西非塞内加尔首都达喀尔之间的航路，被任命为位于摩洛哥南部、撒哈拉沙漠边缘的朱比角（CapeJuby）航空站站长。1929年，圣埃克苏佩里去阿根廷任“阿根廷航邮公司”经理，从事开辟新航线工作，而就在这年，他因严重的飞行事故导致永久性的残废。1940年，法国沦陷，圣埃克苏佩里随同一个空军中队撤退到北非，然后辗转去美国。盟军在非洲登陆后，圣埃克苏佩里又重新参加空军，从事侦察任务，但在1944年7月31日晚的一次飞行中坠机身亡。
虽然文学创作并非一定得描写自己的亲身经历，但飞行的生活让圣埃克苏佩里发现了英雄行为的源泉，也使他找到了新的文学题材和文学主题。圣埃克苏佩里最早的试作是发表在《银船》杂志上的故事《飞行员》，他的第一部小说是1929年出版的《南方信使》，1931年，圣埃克苏佩里出版了他的第二部小说《夜航》，小说是以他自己的经历为蓝本创作的，曾荣获“费米娜奖”（Prix Femina）。此后还有《人们的世界》、《小王子》、《战斗的飞行员》等作品。
一次坠机事件与《人们的世界》
1935年12月29日，圣埃克苏佩里准备在机械师安德烈・普雷沃的协助下，驾驶他自行购置、性能卓越的“科德隆C-600西蒙”飞机，参加一次超过一万公里的航行。按照要求，他们要在不到100个小时之内从巴黎飞到西贡，奖金是15万法郎。但是，由于偏离了航向，在飞了18个小时36分钟之后，座机于12月30日14点45分坠毁在离利比亚边境不远处的埃及沙漠“瓦地那庄”（WadiNa鄄trum）。座机以每小时170英里的速度撞在地面上，撞击力把机舱都劈开了，破碎的金属板有的飞出一百码之外。好在他们两人从破损的窗户跳出，保住了性命。但是在茫茫的沙漠当中，圣埃克苏佩里后来说，“搜寻人员必须在两千英里的范围内工作，需要花上两个星期的时间才能够从天空看到沙漠上的一架飞机”，也就“无法指望有一架飞机会救走我们”。现在，汽油箱、机油箱和饮用水箱都被撞坏了，饮用水一点不留，只剩下一品脱咖啡、半品脱白葡萄酒，以及少量葡萄和一只橘子，总计只够五个小时的饮料。
他们努力寻求出路，自然劳而无功。缺水之苦甚至使他们抹下机身上的露水，来啜饮这混有油和漆的令人恶心的混合液体。第一天总算过去了。他们见到海市蜃楼，沙漠中的海市蜃楼，随后产生种种幻觉。第二、第三天，出现脱水状态，咽喉已经硬化，舌头像石膏一样。直到第四天，才被一个骆驼商队救起，连夜送到开罗救治。
这一飞行冒险事迹被写进了小说《人们的世界》（Terre des Hommes），此书于1939年出版，被译成英语时异题《风沙星辰》（Wind,Sand and Stars），该书获法兰西科学院的“罗马大奖”（Grand Prix du Roman），美国《外界》（Outside）杂志将它排在历史上25部冒险和探险著作的首位，《国家地理》杂志（National Geographic Adventure）将它排在历史上100部冒险和探险著作的第3位。
小说中描写主人公经受缺水之苦时见到荒漠之狐后振奋起来的那一段，令人印象深刻：
“……贝都因人、探险家和殖民地的官员都告诉我说，没有水的情况下，一个人只能存活19个小时。此后，他的眼睛会充满光芒。这就是一切快要终结的开始。干渴加快的进程非常迅速，非常可怕。……但好奇心却上升了。沙漠里的动物靠什么活呢？当然有一些?狐洞，?狐是一种长耳的肉食沙狐，大小跟兔子差不多。我看到其中一只在地面上留下的痕迹……
“可以想象我的这位小朋友清晨时分愉快地跳跃，把岩石上的露水舔得干干净净。……清晨有人出来散步的迹象让我产生一阵奇怪的惊喜。它们是生命的迹象，因为这一点我喜欢这些痕迹，我差不多都忘了自己很渴。
“……?狐的足迹引导我回到它住的那个洞口。它无疑就蹲在里面，听着我走过的声音，我的脚步声一定让它惊讶不已。我对它说：
“‘……我的小狐狸，我的末日就要到了，但是，不知怎么的，人快死了，我还是对你的情绪感到很大兴趣。’
“我就这样在那里站了一会儿，一边想，一边对自己说，人是可以让自己适应任何一种环境的。人都知道，或许三十年后，自己一定会死掉的，但这个想法并没有剥夺任何人在生活中的乐趣……”
一段情感纠葛与《小王子》
《小王子》是圣埃克苏佩里逃往美国期间在长岛北面的阿撒洛肯村写成的，而且他自行绘制了小说的插图。
1941年的一天，在一家餐馆里，美国出版商柯蒂斯・希契科克（Curtice Hitchcock）鼓励圣埃克苏佩里写一本童话书，圣埃克苏佩里说他已经在酝酿了。两年后，《小王子》由希契科克在纽约出版英语本，又一年后，法国著名的伽里玛出版社出版了凯塞琳・伍兹（Katherine Woods）的法文译本。《小王子》以童话的形式记述了圣埃克苏佩里本人的一段飞行经历：书中的“我”因飞机发生故障，被迫降落在撒哈拉沙漠，认识了小王子。小王子来自另一个星球，因与一株玫瑰花发生了一点“麻烦”，才离开自己的本土，去访问其他几个小行星。在此过程中，他遇见一些人，而这些人的行为举止，都使他觉得无法理解。圣埃克苏佩里在书中多次表达他固有的理念：孩子们“对正事的看法与大人们的看法截然不同”，因为孩子们有一颗天真无邪的心，使他们能够懂得生活中的朴素的真理，“而任何一个大人都将永远不懂。”
《小王子》里有一处写到小王子来到一个玫瑰怒放的花园，惊奇之余感到很伤心：因为“他的那株花儿曾说过她是世界上唯一的一株。而现在这里就有五千株，全都很相像。而且仅在一个花园里。”原来，他以为自己拥有“独一无二的”花儿，现在看来，他拥有的“只是一株普通的玫瑰”。于是，他痛苦得哭了。就在这时，狐狸出现了。
狐狸告诉小王子，重要的是“建立联系”。狐狸说，虽然他俩都是千千万万个小男孩和千千万万个狐狸中的一个，也会相互需要：“对我而言，你将是世上的唯一。而对你而言，我将是世上的唯一。”狐狸特别强调：“本质是肉眼看不见的。只有用心去看才能看得明白。”狐狸的话让小王子领悟到，此处玫瑰园里的这些玫瑰其实“一点也不像我的那株玫瑰”，尽管其他的人会以为她跟这些玫瑰很像，可她远比这里“所有的花儿都重要，因为我浇过水的是她。因为我罩在罩子中的是她。因为我用屏风为其挡风的是她。因为我为其灭杀毛毛虫的还是她。因为我听她抱怨，听她吹牛，甚至有时倾听她的沉默。因为这是我的玫瑰。”
圣埃克苏佩里在这里实际是在倾诉他和妻子之间的情感纠葛：小王子是圣埃克苏佩里的化身――小王子有一头“金黄色的卷发”，而圣埃克苏佩里年轻时，因为有一头“金黄色的卷发”，朋友们和家里人都以国王路易十四的外号叫他“太阳王”（le Roi-Soleil）。圣埃克苏佩里把自己的外貌赋予了小王子；玫瑰即是萨尔瓦多裔的法国作家和画家康素爱萝（Consuelo Suncín Sandoval Zecena,1901-1979）。此前，由于与女记者西尔维亚・赖因哈德（Silvia Hamilton Reinhardt）的婚外情，圣埃克苏佩里和妻子之间发生一点麻烦。现在，圣埃克苏佩里就在《小王子》中，向妻子倾诉他的爱的誓言。
《小王子》至今已被译成180多种文字，印数达8亿册；同时，它还多次被改编：奥地利作曲家弗里德里克・洛伊谱曲、美国词作者阿兰・勒纳作词，和有“好莱坞音乐剧之王”之称的斯坦利・多南导演合作，为帕拉蒙公司制作的音乐影片于1974年上映；俄国歌剧作曲家列夫・克尼帕尔从1962年至1971年的十年里，据《小王子》写了一部交响乐，1978年在莫斯科首演；1980年代，还有一部叫《小王子历险记》的电视剧在日本和北美上映；托尼奖获得者剧作家休斯・维勒、词作者唐・布莱克与作曲家约翰・巴里合作的音乐剧《小王子和飞行员》曾与1981年在百老汇上演；意大利裔的法国歌剧作曲家里卡多・康西恩特改编的法语音乐剧《小王子》于2002年上演，2008年又在香港演出。
此外，还出现了一些《小王子》的续篇，主要有比利时翻译家让－彼埃尔・达维兹的《小王子的归来》，描写的是因为有一只老虎要吃小王子的羊，他于是找人帮助，在一个孤岛上巧遇一个船舶失事的男子的故事，而2007年凯塞琳・帕杜和伊丽莎白・米切尔合写的《小王子的新冒险》，则讲述了因为小王子的羊吃了他的玫瑰，他不得不去寻找新的花儿的故事。
圣埃克苏佩里在书的献词中说要将此书献给“小男孩时的莱昂・维尔特”。法国作家和艺术批评家莱昂・维尔特（Léon Werth,1878-1955）是圣埃克苏佩里1931年认识的一位最密切的朋友。直到圣埃克苏佩里牺牲之后五个月，伽里玛出版社送给维尔特一册特印的法语版的《小王子》。
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