1921年5月，吴宓在哈佛研究院接到在南高师任教的挚友梅光迪的一封信，盛赞本校副校长兼文理科主任刘伯明博士“贤明温雅，志同道合”，自己在即将改名为东南大学的南高师“甚为得意”，一切都很顺手，热烈邀请吴宓立即回来，一起创办全国第一个西洋文学系，同时希望他把已与中华书局定约的《学衡》杂志办起来。他在信中说：“《学衡》总编辑之职尤非兄归来担任不可！”梅光迪的信大大激发了吴宓回国创业的热情，他当即决定辞去担任北高师英语系主任的聘约，向东南大学启程出发，虽然前者的月薪是300大洋，而后者的月薪只是160元！
当时，各大学的英语系大部分以教语言为主，对于西方文学与西方文化关注甚少，东南大学西洋文学系的成立实开风气之先。吴宓在西洋文学系同时开了四门课：“英国文学史”、“英诗选读”、“英国小说”、“修辞原理”，大部分都是从中国文化观念出发，对西方文学进行诠释，他的教学可以说正是中国比较文学的先声。吴宓在哈佛大学师从当时的比较文学系系主任白璧德，二人过从甚密，所受影响颇深，他用比较文学观点讲授西方文学是很自然的。吴宓对教学工作很投入，1923年春，梁实秋将从清华大学毕业留美，曾到南京听了吴宓几堂课，回京后在《清华周刊》发表了一篇文章，盛赞东南大学学风醇美，老师博学负责，学生勤奋好学。他特别提到吴宓“讲课根本不用翻开备课笔记，更不看书本，而讲得有条不紊，滔滔不绝”。他说：“清华园中这样高水平的老师寥寥无几。吴宓教授正好是清华的校友，为什么不请他来清华呢”？没有想到这篇小文章竟成了后来清华决定聘请吴宓为清华文学院院长的契机。
吴宓在东南大学所做的另一件大事就是1922年在东南大学创办《学衡》杂志。吴宓撰写的《学衡》杂志简章，明确提出杂志的宗旨是“论究学术，阐求真理，昌明国粹，融化新知。以中正之眼光，行批评之职事。无偏无党，不激不随。”编辑部就设在吴宓家，经费也大部分由吴宓个人支付。吴宓自制了一块木牌，白底黑字写着“《学衡》杂志社”，就挂在鼓楼北二条吴宓私人寓所的门口。事实上，《学衡》杂志的宗旨与胡适等人提倡的自由主义和陈独秀等人提倡的激进主义构成张力，共同推动了中国新文化运动的发展。
改革之路从来不是一马平川，由于种种复杂原因，辛苦创立的西洋文学系又不得不走回头路，再与英语系合并。风声一起，吴宓当即表态说：“我就是冲着‘西洋文学系’这五个字来的，现在这五个字要是取消了，我也就没有必要再留在东大，哪怕让我当系主任，月薪加到300元，我也不干！”在这关键时刻，曾以自己的智慧和人格魅力凝聚了一批才学兼优之士的刘伯明副校长竟抑郁成疾，遽尔长逝。吴宓为此写了一副很长的挽联，其中有几句是这样：
开诚心，布公道，纳忠谏，务远图。处内外怨毒谤毁所集聚，致抱郁沉沉入骨之疾。世路多崎岖，何至危才若是！
辟瞽说，放淫辞，正民彝，固邦本。撷中西礼教学术之菁华，以立氓蚩蚩成德之基。大业初发轫，遽尔撒手独归！
支持成立西洋文学系最得力的刘伯明副校长辞世后，聚集东南大学的一批才士学人纷纷离去。吴宓也于1923年底受东北大学之聘，离开了他满怀壮志宏图而来的东南大学。他临去时所写的两句诗很能代表他当时的心情：
江南未许长为客，塞北何缘似故乡。（作者简介：乐黛云，中国比较文学学会会长，北京大学中文系教授、博士生导师）
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