干扰素：进入长效治疗新时代

本期关注 干扰素的作用

人类发现干扰素至今已经50周年。在日前召开的“2007中国肝病论坛”上,中华医学会肝病学分会名誉主任委员庄辉院士与众多医学、药学专家一起,回顾了干扰素发现和发展的历程,高度评价了它为人类作出的贡献。那么干扰素

偶然中的发现

据庄辉院士介绍,如同青霉素的发现具有很大的偶然性,干扰素也是偶然被发现的。

20世纪早期,天花、麻疹等病毒性疾病的流行严重影响人类的健康,1918年全球爆发的流感更是造成了4千万人的死亡,而当时人类面对病毒感染一筹莫展。到20世纪50年代,随着人类对免疫的认识,疫苗成为人类对抗传染病尤其是病毒感染非常重要的一种手段,但对于流感一直缺乏有效的预防手段,很多科学家把目光集中在对流感病毒疫苗和免疫接种等相关的研究上。1957年英国病毒生物学家AlickIsaacs和瑞士研究人员JeanLindenmann在进行流感病毒试验时,发现在鸡胚中注射灭活流感病毒后,鸡胚细胞膜中生成了一种物质,这种物质可以反过来“干扰”(英文:interfere)流感病毒对细胞的感染,于是将这种物质命名为“interferon”,也就是干扰素。

随着研究的深入,干扰素抗病毒的作用机制逐渐被揭示:干扰素是人体感染病毒后由人体白细胞生成的一种对抗病毒感染的微型蛋白,干扰素生成后可以扩散到周围的细胞阻断病毒蛋白的合成,起到对抗病毒的作用,同时干扰素的生成还可以保护未感染的细胞免受病毒感染,这就是干扰素的直接抗病毒作用。此外,干扰素还具有对抗病毒感染的第二种作用――免疫调控作用。干扰素是一种非常重要的免疫调节剂,它可以明显增强免疫细胞的活性,促进免疫细胞对病毒的清除作用。

其实,每个人都或多或少感受过干扰素的作用,在患“感冒”时,很多人会发烧、浑身酸痛,这些就是感染流感病毒后体内自然生成的干扰素引起的症状,在用干扰素治疗的过程中也会有这种症状,医学上称之为“流感样症状”。

从普通干扰素到长效干扰素

庄辉院士说,干扰素的发现为人类对抗病毒开辟了充满希望的前景。然而人体感染病毒后自然生成的干扰素量非常低,往往不能完全达到控制病毒的效果,需要补充外源性干扰素以达到治疗作用。而干扰素的研制经历了漫长的过程。

由于干扰素主要由人类的白细胞生成和分泌,早期干扰素的获取是通过诱导的方式,采集人体血液中的白细胞,并通过纯化技术进行提取。由于通过这种方式提取干扰素原料来源十分有限,提取量很少,加之含有很多杂质,具有明显的抗原性,不仅作用有限,而且还会因纯度不足带来很多副作用,从而限制了其临床应用。

到上个世纪70年代中期,随着生物医学的发展和基因重组技术的出现,科学家们开始尝试通过基因重组的技术来合成干扰素。1978年,瑞士罗氏公司科学家Pestka成功克隆干扰素cDNA,并研究成功第一个基因工程干扰素产品。第一代用基因重组技术生产的干扰素现在被称为普通干扰素。

这种普通干扰素由于半衰期过短,在血液中浓度不稳定,注射后浓度上升很快,但下降也很快,浓度过高时副作用会过大,浓度过低时又起不到相应的治疗作用,其临床应用因此受到很大限制。

20世纪90年代末至2000年初,聚乙二醇化(PEG)技术的出现使干扰素的发展有了全新的突破。聚乙二醇化技术使干扰素的分子量得到增大,半衰期得到明显延长,血药浓度变得更加稳定,临床疗效得以明显提高。同时由于聚乙二醇分子支链对干扰素的保护作用,其抗原性大大降低,副作用也明显减轻。此类聚乙二醇干扰素在血液中的有效治疗浓度维持时间较普通干扰素明显延长,特别是大分子聚乙二醇干扰素α-2a,注射后有效血药浓度可稳定维持一周，因此被通俗地称为“长效干扰素”。

在病毒性肝炎治疗中显优势

随着人类对干扰素抗病毒作用的认识和纯化生产技术的发展,干扰素逐渐被应用于病毒性肝炎的治疗,并在丙型肝炎和乙型肝炎治疗中显示出其特有的优势。

1991年,美国FDA批准干扰素α用于治疗丙型肝炎；1992年,干扰素α被FDA批准用于治疗乙型肝炎;2002年,聚乙二醇干扰素α-2a被FDA批准用于丙肝的治疗；2005年,FDA正式批准聚乙二醇干扰素α-2a用于乙肝的治疗。目前,干扰素尤其是长效干扰素已成为病毒性肝炎的核心治疗药物。

大量临床研究显示,长效干扰素用于治疗慢性丙型肝炎,可使四成患者获得临床治愈;长效干扰素与利巴韦林联合使用,更使丙肝临床治愈率提高到73%。这种联合治疗方案因疗效与安全性高,被《中国丙肝防治指南》推荐为治疗丙肝的首选方案。

干扰素在对慢性乙肝的治疗中也不断给人们带来喜悦。循证医学证据证实,那些适合使用长效干扰素的E抗原阳性乙肝患者,若能坚持治疗一年,他们中半数以上的人可以达到E抗原血清转换(转阴);E抗原转阴的患者如果继续用长效干扰素治疗半年,他们中又有10%的人可以实现表面抗原(澳抗)转阴,部分人还可以出现表面抗体转阳。由于长效干扰素不但有直接对抗病毒的作用,而且通过调节机体免疫系统控制病毒复制,在停药后仍能持续抑制病毒,从而减少了病情复发。

的确,也有研究发现,约有1%的慢性乙肝患者可出现澳抗自然转阴。但是这种自然转阴一般是发生在病程持续20年左右之后,那时,由于受到病毒长期损害,患者大多已发生肝脏硬化。因此对于患者的健康、生活质量和寿命而言,通过用干扰素积极治疗获得的澳抗转阴与自然转阴,其意义有着本质的不同。

据专家们介绍,从远期疗效看,多项长达10年的随访研究还证实,干扰素治疗慢性肝炎可以显著降低肝硬化和肝癌的发生率。

干扰素不仅在病毒性肝炎治疗方面具有优势。人们在对干扰素研究过程中,还发现它对肿瘤的生长具有一定的抑制作用,因而被应用于白血病、肾癌、膀胱癌、黑色素瘤等多种肿瘤的治疗。此外,基于干扰素对免疫系统有调节作用,它还被应用于其他一些免疫相关性疾病的治疗,如多发性硬化以及一些细菌感染性疾病等。

专家们在对干扰素给予高度评价的同时指出,干扰素在使用中也会产生有某些不良反应,患者除了可能出现发热、肌痛、寒战、恶心等流感样症状外,还有可能出现脱发、白细胞下降、抑郁等。不过此类不良反应是可以耐受的和可逆的。如果出现不良反应,可以适当减少用药量,但最好不要停止治疗。